Tumori primitivi del sistema nervoso centrale

Epidemiologia

I tumori primitivi del sistema nervoso centrale sono neoplasie che originano dalle cellule che compongono il cervello e il midollo spinale (neuroni, astrociti, olgiodendrociti, cellule ependimali) e dagli involucri che avvolgono queste strutture dette meningi (in particolare la dura madre).

Sono tumori estremamente rari. Rappresentando il 10% di tutte le neoplasie con un’incidenza stimata di 10 nuovi casi ogni 100.000 abitanti all’anno. Nell’ 85% dei casi colpiscono l’encefalo mentre nel restante 15% il midollo spinale. Benché rari, i tumori del sistema nervoso centrale sono gravati da un’elevata mortalità (rischio di morte) e morbidità (rischio di provocare conseguenze funzionali); questo è dovuto al fatto che crescono in prossimità di struttura critiche ad alto contenuto funzionale.

Classificazione

I tumori cerebrali sono classificati principalmente in tumori intra-assiali (localizzati all’interno del tessuto cerebrale) ed extra-assiali (localizzati all’esterno del tessuto cerebrale). Possono essere classificati in base alla loro localizzazione anatomica in tumori:

emisferici (degli emisferi cerebrali)
ipotalamo-ipofisari (diencefalici)
della regione pineale (ghiandola pineale)
alla base cranica
della fossa cranica posteriore

Nell’adulto prevalgono i tumori sovratentoriali (80% dei casi) (tumori localizzati al di sopra del tentorio, un sepimento della dura madre che compartimentalizza la cavità cranica), mentre nel bambino sono più frequenti i tumori sottotentoriali (sotto il tentorio), anche detti della fossa cranica posteriore (60%). I tumori cerebrali possono essere classificati anche in base alla cellule di origine in tumori:

neuroepiteliali (gliomi, tumori neuronali, tumori pineali e tumori dei plessi corioidei)
delle meningi
dell’involucro dei nervi (schwannomi o neurinomi)
a cellule germinali
della ghiandola ipofisaria
linfomi

I tumori relativamente più frequenti sono quelli che originano dalle cellule che costituiscono l’impalcatura strutturale dei neuroni, ovvero le cellule gliali, detti gliomi.
Essi rappresentano più della metà di tutte le neoplasie primitive del cervello nel soggetto adulto.

Gliomi

In base al tipo di cellula gliale da cui origina il tumore, i gliomi possono essere sotto-classificati in tre grandi sottogruppi: astrocitomi, oligodendrogliomi, ependimomi. In base alla composizione gli oligodendrogliomi possono essere ulteriormente classificati in oligodendrogliomi e oligoastrocitomi con le relative forme anaplastiche; gli ependimomi in ependimomi, ependimomi anaplastici e subependimomi. Ci sono inoltre neoplasie con caratteristiche miste (glio-neuronali), cioè costituite da componenti gliali e neurali, come i gangliogliomi, i gangliocitomi, e i neurocitomi.

Meningiomi

Al secondo posto per incidenza ci sono i meningiomi, tumori che originano dalle cellule meningoteliali dell’involucro meningeo del cervello e del midollo spinale. A differenza dei gliomi, essi sono tumori extra-assiali, ovvero tumori che crescono al di fuori del tessuto cerebrale. Sono tendenzialmente benigni, ma in alcuni casi posso avere caratteristiche di atipia ed anaplasia (meningiomi atipici, meningiomi anaplastici). Questi aspetti li rendono progressivamente più aggressivi anche nei confronti del tessuto cerebrale. Altri tumori meno frequenti delle meningi includono i tumori mesenchimali come gli emangioblastomi e gli emangiopericitomi e tumori melanocitici (melanocitoma, melanoma, melanomatosi meningea),

In ordine di frequenza decrescente vanno citati gli adenomi ipofisari, tumori benigni che crescono all’interno della ghiandola ipofisaria. E’una piccola ghiandola che si trova al centro del cranio che secerne ormoni che regolano l’attività di tutte le altre ghiandole dell’organismo. Essendo tumori ghiandolari, in base alla capacità o meno di secernere specifici ormoni, essi possono essere classificati inadenomi :

secernenti
non-secernenti.

Adenomi secernenti

Possono essere secernenti prolattina (ormone della lattazione) (anche detti prolattinomi),GH-secernenti (ormone della crescita), ACTH-secernenti (ormone adrenocorticotropo, stimola la ghiandola surrenale), TSH- secernenti (ormone tireotropo, stimola l’attività della tiroide).
In base alle dimensioni gli adenomi possono essere sotto-classificati in micro-adenomi, macro-adenomi e adenomi giganti. Gli adenomi non-secernenti danno segni clinici della loro presenza per la compressione di strutture anatomiche adiacenti, come ad esempio le vie ottiche, causando deficit di vista o di campo visivo.

Adenomi secernenti

I tumori secernenti invece possono associarsi a sintomi sistemici legati alla produzione di ormoni specifici, mimando disturbi ghiandolari.

Nei bambini i tumori cerebrali sono relativamente più frequenti, rappresentando, per incidenza, la prima tipologia di neoplasia solida e il 20% di tutte le neoplasie dell’età infantile.
Al contrario degli adulti, nei bambini prevalgono i tumori situati nella fossa cranica posteriore (cervelletto, tronco dell’encefalo) (sottotentoriali). Anche nei casi pediatrici, i gliomi rappresentano l’istologia più frequente.

Di seguito, il medulloblastoma, una forma tumorale del cervelletto caratteristica dell’infanzia, ad alta invasività locale ma con ottime potenzialità terapeutiche. I medulloblastomi fanno parte di un gruppo più ampio di tumori definiti tumori disembrioplastici neuroepiteliali (DNET). Dei DNET fanno parte anche i neuroblastomi, retinoblastomi, pinealoblastomi, ependimoblastomi, medullo-epiteliomi.

Al terzo posto per frequenza vi sono forme estremamente più rare, come i craniofaringiomi. Sono dei tumori disembriogenetici, ovvero derivati da residui di tessuto embrionario. Si localizzano caratteristicamente in prossimità della ghiandola ipofisaria, mimando in parte, per caratteristiche cliniche, gli adenomi ipofisari non-secernenti.

Anatomia patologica

In base a specifiche caratteristiche biologiche, l’aggressività clinica di queste malattie può essere classificata in 4 gradi principali:

I grado. Corrisponde alla patologia benigna. Le cellule presentano una elevata eterogeneità morfologica (pleomorfismo).
II grado. Benché mantenga sostanziali caratteristiche di benignità, è correlato ad una maggiore aggressività locale con tendenza alla recidiva. Il numero di mitosi (divisioni cellulari) è aumentato.
III e IV grado. Sono definiti alti gradi, poiché rappresentano gradi di malignità e aggressività clinica crescente. In particolare il III grado presenta alterazioni in senso anaplastico, in particolare la formazione di una vascolarizzazione aberrante (neoangiogenesi), mentre il IV grado si riconosce per la presenza di necrosi (morte cellulare dovuta all’elevato ritmo di crescita del tumore).

Storia naturale

Circa il 30% dei tumori cerebrali nell’adulto ha caratteristiche di malignità biologica, mentre i restanti due terzi sono rappresentati da tumori benigni o con caratteristiche biologiche borderline.

Il tasso di patologie maligne raddoppia in frequenza nei casi dei tumori pediatrici.

La sopravvivenza nella patologia maligna è ad oggi ancora molto limitata. Il peggior dato registrato è relativo al glioblastoma multiforme (glioma di IV grado) con il 5% di tasso di sopravvivenza a 5 anni.

L’incidenza dei tumori primitivi cerebrali è in costante aumento. Questo fatto è dovuto soprattutto all’esposizione ad elementi ambientali come le radiazioni ionizzanti e alla diffusione di specifiche sostanze tossiche. Tuttavia il progresso nell’ambito delle terapie oncologiche e della neurochirurgia in questi ambiti ha sostanzialmente modificato l’impatto di queste malattie sulla vita dei pazienti. Fondamentale è il ruolo della ricerca clinica e pre-clinica in questo settore.

Clinica

La clinica dei tumori cerebrali è legata soprattutto all’aumento della pressione all’interno del cranio (ipertensione intracranica o endocranica), dovuto alla crescita della tumore (effetto massa) e al gonfiore da esso generato (edema cerebrale). I segni caratteristici dell’ipertensione intracranica sono il vomito a getto, soprattutto alla mattina, la cefalea, i disturbi dell’acuità visiva e la progressiva riduzione dello stato di coscienza fino al coma.
All’aumento della pressione intracranica partecipa talvolta anche lo sviluppo di idrocefalo, ovvero la dilatazione delle cavità liquide presenti all’interno del cervello (ventricoli cerebrali), dovuta all’ostruzione del flusso liquorale.
Altri sintomi possono essere:

Crisi epilettiche (segno di irritazione della corteccia cerebrale). Complicano il 30% dei pazienti con tumori cerebrali. Esse possono essere generalizzate (la classica perdita di coscienza associata a tremori scuotenti “crisi tonico-cloniche“, rilascio sfinterico, morsus) o parziali (senza perdita di coscienza, ma con sintomi localizzati a carattere accessuale e transitorio, come ad esempio formicolii (parestesie), tremori limitati ad alcuni arti, assenze, alterazioni transitorie della parola).
Disturbi neurologici specifici legati alla sede della neoplasia, come ad esempio la comparsa di un calo di forza ad un arto o di metà corpo (monoparesi, monoplegia, emiparesi, emiplegia, emisindrome sensitivo-motoria, deficit di campo visivo).
Alterazioni comportamentali (aggressività, abulia, rallentamento psico-motorio, disorientamento).
Disturbi del linguaggio (afasia, disfasia, disartria).
Decadimento cognitivo.

Diagnosi

La diagnosi di un tumore cerebrale avviene in prima battuta attraverso una TC encefalo che dimostra la presenza di una lesione espansiva (intra- o extra-assiale), l’eventuale edema cerebrale ad essa associato, e la dislocazione delle strutture adiacenti (shift). Alla luce del sospetto TC è necessario, ad ulteriore approfondimento, eseguire una RM encefalo con il mezzo di contrasto, che consente di caratterizzare meglio la natura della lesione e i suoi rapporti anatomici. La RM, se effettuata su una macchina ad alto campo, può avvalersi di sequenze che consentono di ricostruire i fasci di sostanza bianca (fiber tracking) e di definire le aree funzionali adiacenti al tumore (RM funzionale). Un’ ulteriore variante della RM è la spettroscopia, che consente invece di definire la composizione chimica del tumore, ponendo una diagnosi presuntiva più accurata. In ogni caso la diagnosi definitiva è necessariamente istologica.

E’ pertanto necessario procedere alternativamente all’intervento chirurgico di asportazione o ad una biopsia, qualora l’intervento non fosse possibile. La tecnica bioptica più precisa e diffusa è la biopsia stereotassica. E’ una tecnica che utilizza un sistema di coordinate cartesiane (x, y, z), legate al posizionamento di un casco stereotassico solidale alla testa del paziente, e consente di definire con una precisione quasi assoluta un qualsiasi target all’interno della cranio. Accanto alla tecnica stereotassica, si è recentemente sviluppata una tecnica analoga, che non si avvale più del casco stereotassico ma della tecnologia di navigazione cerebrale (neuronavigazione, un vero e proprio sistema GPS), ed è detta biopsia cerebrale frame-less.

Trattamento

Il trattamento dei tumori cerebrali è multimodale, ovvero si avvale della combinazione di chirurgia, chemioterapia e radioterapia. E’ fondamentale pertanto che vi sia una comunicazione continua tra le diverse figure professionali, neurochirurgo, radioterapista, oncologo, anatomopatologo e neuroradiologo per la discussione dei casi e per la decisione in merito al percorso terapeutico migliore per ogni singolo paziente. Le terapie devono infatti necessariamente essere individualizzate su ogni singolo caso. Il Dr. Gagliardi è il referente per la Neurochirurgia nella Disease Unit di Neuroncologia.

La chirurgia ha lo scopo di asportare quanto più tessuto patologico possibile nel rispetto del mantenimento delle funzioni cerebrali (maximal safe resection, citoriduzione, debulking). L’accesso chirurgico è consentito da una finestra che si pratica nella calotta cranica, detta craniotomia.

Craniotomia

L’intervento di craniotomia viene eseguito in regime di anestesia generale. Si incide la cute dietro l’attaccatura dei capelli. L’incisione è modellata in base alle necessità chirurgiche. I capelli vengono rasati lo stretto indispensabile. Si pratica una finestra di osso cranico detta craniotomia, si apre al membrana che riveste il cervello, la “dura madre“, e si approccia il tumore. Al termine della procedura, la dura madre viene suturata, l’opercolo osseo viene riposizionato nella sua sede naturale e la feria viene richiusa mantenendo un tubicino di drenaggio. Il risveglio dei paziente avviene in terapia intensiva, dopo aver eseguito una TC encefalo di controllo. Non sono interventi dolorosi.

Come terapie successive, dette terapie adiuvanti, ovvero di supporto alla chirurgia, ci sono la chemioterapia, tra i farmaci ad oggi più utilizzati ci sono la tomozolomide e le nistrosuree, e la radioterapia convenzionale/tomoterapia. Tra le tecniche di radioterapia, un ruolo oggi fondamentale è riservato alla radiochirurgia stereotassica.

Progressi

Negli ultimi anni sono stati fatti progressi incredibili nel trattamento di queste patologie, in termini di sviluppo di nuove tecnologie e nuove terapie adiuvanti a supporto della chirurgia.

Il Dr. Gagliardi è da sempre coinvolto in attività di ricerca clinica e pre-clinica sui tumori cerebrali, con la finalità di scoprire nuovi marker di malattia e molecole da utilizzare come bersagli terapeutici per il trattamento di queste patologie. Al San Raffaele in particolare, sono attualmente attivi numerosi protocolli di ricerca e terapie sperimentali sui tumori cerebrali.

Tra gli istotipi epidemiologicamente più rilevanti vanno citati i seguenti:

Tumori primitivi del sistema nervoso centrale